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曾毅:我们的职业就是,越危险越得有勇气

2020-07-30 14:52:22 来源:健康报

□通讯员 黎润红 王承志 本报记者 刘也良


2020年7月13日,我国著名病毒学家、中国科学院院士、原中国预防医学科学院院长,中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所研究员,北京工业大学教授曾毅在北京逝世,享年92岁。

走过风雨飘摇的旧中国,深入过最艰苦的地方,经受过最具风险的生死考验,曾毅始终未曾放下与病毒交锋的兵刃。成为确定EB病毒鼻咽癌致病性世界第一人、首次分离中国艾滋病病毒毒株……怀着对拯救生命的医学科研的赤诚之心,曾毅用一生的努力为医学史留下了一个个精彩注脚。正如他生前所言, “学习是永远都不够的,科学研究永远不止”。他智慧和人性的光芒将给予后辈以无限的启迪和力量。——编者

■曾上过国民党“黑名单”

1929年3月8日,曾毅出生于粤东揭西县五经富镇,父母为他取名“汉忠”。受母亲家族影响,他从小就立志学医,成绩一直很优秀。

1943年,曾毅考入广东省名校梅县东山中学读高中,该校以上乘的教学质量闻名,叶剑英就曾是这所学校的学生。

1946年夏天,年仅17岁的曾毅带着自己的医学梦从汕头乘坐货轮,前往上海参加上海医学院的入学考试。结果,由于航程时间过长错过考试,曾毅转而考取了复旦商学院的统计专业。

1947年1月,曾毅进入复旦大学。在同宿舍地下党员的熏陶下,他开始关心国家大事和学生运动,并积极竞选,当选为学生自治会代表。但很快,他的活跃受到了国民党的注意。在国立暨南大学大批进步青年被捕的同时,曾毅也上了“黑名单”。一天,他接到复旦大学地下党的通知进行转移,不得不离开复旦。正巧这年夏天,上海医学院的入学考试重启,从没放下过医学理想的曾毅,借这个机会成功考进上海医学院。

两年里,曾毅一边在象牙塔如饥似渴地学习医学知识,一边继续为新民主主义革命的胜利积极奔走。1949年4月21日,百万雄师过长江,4月23日南京解放。26日凌晨一点多,国民党军警特务闯进上医宿舍抓人,包括曾毅等在内的12人被捕。

曾毅回忆,自己在狱中也曾被审讯,不过他并未被审讯者吓倒。当被问及“为什么会被抓进来”时,他冷静回答:“这大概是私人的感情关系,因为我的脾气是不大好的,因而得罪了人家。”

5月21日,名为“飞行堡垒”的国民党上海市警察局的特种镇暴队原本准备当晚将抓捕的人员全部枪毙,后来因有部分警员起义,“飞行堡垒”前往镇压,被捕人员只能由当地的青年军临时代为看管。而因青年军自顾不暇,曾毅他们得以逃脱,回到学校继续完成学业。

■确定EB病毒鼻咽癌致病性第一人

1952年,曾毅从上海医学院毕业。正值抗美援朝,国家需要大量的医药卫生人才。毕业后他选择参加国家刚刚举办的上海医学院高级师资班,学习微生物专业。

“医生虽然能接触更多的病人,但研究病毒、细菌、疫苗,就可以让更多人不得病。”曾毅曾这样回忆自己所做选择的原因。这个班由著名微生物学和免疫学家林飞卿教授和著名病毒学家陈鸿珊教授亲自授课,曾毅从此踏进了病毒学和免疫学的大门。

学业之外,曾毅还在上海医学院收获了一生的爱情和家庭。他在社团工作时认识了比自己小一届的学妹李泽琳。1951年他们开始校园恋爱,从此在科学的道路上相扶相伴。

1953年,曾毅从高级师资班毕业,决定响应党的号召到当时条件还极为艰苦的海南岛去工作。彼时,李泽琳在山东新华制药厂实习,曾毅找她商量说:“我打听过了,你们班上没有去海南岛的名额,不如我们结婚吧。”就这样,两人在同学们的见证下,举行了一个简单的婚礼。

婚后,曾毅、李泽琳等18名学生一起接受了一个艰巨的任务:在海南创建一个卫生专科学校。结果到海南后的第二个月来了一场巨大的台风,把学校的茅草屋都掀翻了。当年12月,华南党委决定停办卫生专科学校,学校里的人有一大半被重新分配到华南医学院(后来的中山医学院)。李泽琳去了药理系,而曾毅分在微生物系,开始开展钩端螺旋体和恙虫病立克次体等研究工作。

早在1911年,美国病理学家劳斯(Peyton Rous)发现一种可导致鸡肿瘤的病毒,将其命名为Rous肉瘤病毒,并在世界上首次提出病毒可能会导致肿瘤。虽然该理论的提出让有的人对病毒致癌的学说热情高涨,但这在上世纪50年代仍然备受争议。不过,在距劳斯发表结果55年之后,1966年85岁高龄的他得到了学界的认可,获得了诺贝尔奖。而在地球的另一端,曾毅也在肿瘤病毒学的研究领域做出了掷地有声的成绩。

1956年,曾毅来到北京的中国医学科学院微生物系病毒所,师从著名的病毒学家黄祯祥教授开始做病毒研究,4年后开始做肿瘤病毒的研究。他与卫生部生物制品研究所和药品生物制品检定所的合作者们首次发现我国的母鸡感染一种淋巴白血病病毒的比例很高,鸡蛋里病毒的阳性率高达80%。他用减毒病毒免疫不同年龄的母鸡,发现可以打破免疫耐受性。免疫后的母鸡产下的鸡蛋带毒率大大下降,而7年后国外才有同类的工作。

EB病毒(Epstein-Barr Virus)又称人类疱疹病毒IV型,1966年美国学者欧德(L.J. Old)等应用免疫扩散试验,首次发现EB病毒与鼻咽癌存在着血清学关系。随后,又相继有研究者应用分子生物学技术证实了EB病毒与鼻咽癌血清学的关系密切。

鼻咽癌是发生于人鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤,也是东南亚和我国南方几个省区的常见高发恶性肿瘤,在两广地区尤甚。与很多肿瘤相似,鼻咽癌的病因不明,而且早期难以发现,晚期难以治疗,病死率很高,但如果能早发现、早治疗,生存率则大大提高。

要想深入地研究一种癌症的机制,建立能够体外培养的癌细胞株是至关重要的。1976年,曾毅等在国际上首次建立了第一株鼻咽癌高分化癌细胞株(CNE-1),之后建立了国际上第一个低分化癌细胞株(CNE-2),又从裸鼠的鼻咽移植癌建立了转移鼻咽癌细胞株(CNE-3)。此后,曾毅带领团队找到更敏感的方法,证实了这些细胞株都有EB病毒DNA存在。

现实中,多数的鼻咽癌病人发现时已经是晚期。曾毅想,如果能在早期检测病人血清中的EB病毒,那么也许可以进行鼻咽癌的早筛。曾毅带领团队经过一年多的实验,建立了一种不同于国外的新的检测方法——免疫酶法,用普通光学显微镜即可完成,大大节约了成本。此后,曾毅团队又相继建立了能检测特异性更高的EB病毒抗原抗体的方法,提高了阳性检出率。

■持续研发鼻咽癌治疗性疫苗

曾毅建立了免疫酶法之后,并没有将其束之于实验室高阁。1977年,他带着法国科学院院士纪·德泰一同前往广西梧州市,在梧州市卫生局长车轰陪同下考察梧州市鼻咽癌发病情况,开始筹划建设肿瘤防治机构。

次年,曾毅带领实验室成员与广西壮族自治区相关机构合作,在苍梧县和梧州市建立了国际上第一个开展鼻咽癌前瞻性研究的现场。该医疗小分队深入农村、厂矿,挨家挨户地开展血清学普查工作。曾毅本人也几乎每年都下现场,有时候因为农民们住得比较分散,又是丘陵山区地带,交通只能靠走,遇到刮风下雨,一天也查不到几个。

曾毅一直记得工作刚刚开展时遭到的阻力:“刚开始做的时候,一般人都不接受。有一个妇女,老公刚死掉,我们要帮她抽血进行检查,但她怎么也不配合。好不容易同意,一看,是阳性。但需要再进一步抽血看是不是癌症时,她又不干了,为了躲开我们甚至都跑进了河里。我们只能耐心做工作,最后一查,就是鼻咽癌。经过治疗,她的病好了。”经过这次普查,曾毅他们做的研究取得了大家的信任,工作也得以顺利开展。

在当时艰苦的条件下,曾毅的医疗小分队经常是白天采血,晚上在实验室进行检测。经对比,在苍梧县和梧州市,门诊查出的鼻咽癌患者主要是晚期病人,早期病人仅为20%~30%。而血清学普查早期诊断率可达80%~90%。

医疗队在广西、广东乃至全国大力开展了上百万人的普查,并成功劝说南方很多医院将此作为体检的常规检测,从而挽救了很多病人的生命。以梧州市为例,普查出的鼻咽癌病人10年生存率达60%,而门诊查出的病人的10年生存率仅为30%。

1970年~1975年间,曾毅等组成的南方五省鼻咽癌防治研究协作组通过对南方五省453个县市的1.7亿人口进行死亡回顾调查,发现鼻咽癌最高发的区域是广东省中部以及临近的县市。通过观察与比较,曾毅认为鼻咽癌的发生过程与环境、遗传等多方面因素有关。

曾毅等在苍梧、梧州及其他地区对常见中草药和一些植物进行调查,结果从1963种中成药和植物中发现了52种有激活EB病毒的促癌物;还发现了人体内的厌氧杆菌产生的丁酸也具有促癌作用;动物实验证明,EB病毒在促癌物和丁酸的协同作用下,首次诱发出鼻咽癌。

同时,曾毅等研究发现一些食物中的诱导物是水溶性的,而不像经典的促癌物TPA那样是脂溶性的。这在当时国际上也是新发现。

经过多年研究,曾毅提出了鼻咽癌病因的假说:遗传因素和免疫力是鼻咽癌发生的基础,EB病毒在鼻咽癌发生中起病因作用,但不是唯一的因素,环境中的促癌物和/或致癌物起协同作用。

为证实这一假说,曾毅等应用EB病毒在促癌物和/或致癌物的协同作用下诱发出人鼻咽部上皮细胞癌变。这是该领域国际上首次用实验证明了EB病毒是鼻咽癌的重要病因。

知道了病毒可能引起肿瘤之后,就要考虑如何做到更好的预防,这其中,疫苗是是关键。

从上世纪90年代开始,曾毅实验室开始开展用DNA疫苗防治EB病毒相关的肿瘤研究工作。经过多年潜心研究,课题组研制的EB病毒潜伏膜蛋白2(Latent Membrane Protein 2,LMP2)疫苗已获国家药监局批准,正在进行临床试验。对于疫苗,曾毅曾说:“鼻咽癌局部治疗是容易的,但很容易转移。若晚期有局部复发和远处转移,再想局部治疗就很难了,这时疫苗就可以显示出它的作用。”

■中国HIV检测开拓者

1980年代初,美国报道了一些罕见的卡波西肉瘤和卡氏囊虫肺炎病症的病例,这些患者的免疫系统普遍遭到破坏。后来这种疾病被命名为免疫缺陷综合征,也就是通常所说的艾滋病。作为一个从事肿瘤病毒已有20余年的研究者,曾毅敏锐地意识到,这种疾病可能会传入中国,并引起严重后果。因此,他开始做积极的知识与技术储备。

1983年起,曾毅从法国、德国和日本引进了相关材料,不久后制备出了艾滋病病毒诊断试剂,建立了血清学检测方法(免疫酶与荧光检测法)。1984年,他开始收集不同地区正常人群的血清,做了近千份的血清学检测,但并未发现阳性患者。

后来,曾毅从浙江省传染病研究所的一位研究人员那里了解到美国Armon公司、阿尔法公司赠送给浙江省医院一批第Ⅷ因子血浆制品。通过与浙江省医院和浙江省卫生防疫站合作调查,曾毅对注射了哈默公司的第Ⅷ因子的19位患者进行了检测,结果发现该公司同一个批号制剂注射的四位血友病病人都感染了HIV。这是中国本土首次检测到被感染的公民。

在当时的条件下,国内还没有像现在一样高级别的生物安全实验室。面对HIV这种高危病毒,很多人都望而却步。曾毅就和妻子李泽琳两人先带头做,摸清了门路,再让年轻人跟进。对此,曾毅常说:“我们的职业就是这样,越危险,我们就越得有勇气。有创新精神才做得了科学研究。”

1987年7月,一名美国记者在昆明发病住院,临床疑为艾滋病。在云南省卫生厅的协助下,曾毅实验室派人前去采血,结果诊断为艾滋病病毒阳性。随后,曾毅带着一个技术员完成了对艾滋病病毒的分离工作,分离出中国第一株艾滋病病毒(HIV-1AC株)。

之后,通过与其他单位进一步合作,曾毅实验室开展了多项HIV-1分子流行病学的研究,很快做出了中国自己的艾滋病诊断试剂。一种是用于初筛实验的“免疫荧光试剂”;另一种是用于确诊的“快速HIV蛋白印迹试剂盒”,后来又生产出“Elisa试剂盒”。

由于HIV的高变异性,HIV疫苗的研发非常困难,国际上研制的HIV疫苗临床试验均以失败告终。曾毅实验室也对这一难题发起了勇敢挑战。

为了让HIV特异性细胞免疫力保持增长,曾毅提出了多载体共同抗原的疫苗研制思路,用这个方法来使疫苗的免疫效果增高和延长。

曾毅团队使用DNA疫苗、rAAV疫苗、rSev和rAdv疫苗序贯连用,在小鼠和猴的试验中产生良好的效果。通过这种序贯连用,三次疫苗以上就能够大大延长疫苗作用时间。这种方法已纳入了大科技专项传染病课题。

曾毅的实验室还在多种中药中筛查抗艾滋病病毒的药物。2001年,经河南省药监局批准,曾毅团队在上蔡、商丘等地区进行了中药ZL-1的临床试验,结果表明患者一般的症状都有改善,食欲增加,特别是很多病人CD4免疫细胞有所回升。目前,ZL-1中药治疗已由国家药监局正式批准开展临床试验。

1997年,曾毅开始担任中国预防性病艾滋病基金会第二届理事会会长。任上,该基金会与中国科学院合作,精心组织对疫情严重地区进行专项调查,撰写出调查报告,为制定艾滋病防控提出相应对策。

同时,为呼吁全社会关注艾滋病防治工作,曾毅带领基金会进行了大量宣传教育和咨询服务。

2003年,基金会在政府主导下,在全国发起了大型社会公益活动——“121联合行动计划”,在全国范围内广泛开展预防艾滋病的宣传教育活动。2000年~2005年期间,曾毅和其他的院士、专家曾三次上书国务院,呼吁加强对艾滋病的预防和控制。

■“如果不让我工作还不如让我去死”

半个多世纪的科研生涯,让曾毅获得了无数嘉奖和令人仰止的头衔:全国科学大会奖,多项国家、卫生部科学技术进步奖,多项卫生部科技成果奖,首届柯麟医学奖,陈嘉庚医药科学奖,全国预防与控制艾滋病性病先进个人、公共卫生与预防医学发展贡献奖等。

此外,他还是中国科学院院士、法国国家医学科学院外籍院士、俄罗斯医学科学院外籍院士等。2006年,他荣获英国Barry-Martin基金会艾滋病防治贡献奖,2012年获美国马里兰大学人类病毒研究所“公共卫生终身成就奖”——这也让他成为首位获得该奖项的中国科学家。

但曾毅本人对这些荣誉看得非常淡,在他看来,只要认真做事,思考如何挽救更多病人的生命就好。

“从学生时期开始,我就养成了爱思考的习惯,任何时候、任何事都要思考。”曾毅始终认为,科学工作者就注定一生奋斗、一生思考、一生致力于创新。“我家常常是,两个孩子周末出去玩了,我们(夫妻)俩人在家里写文章。加上我又担任所长、组长什么的,就得花更多时间在研究上。”

对于学生,他是既随和却绝不马虎的师长。“我跟他的这20多年,几乎没见过他发脾气。”中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所曾毅院士实验室副主任张晓光回忆,老师对学生、职工都非常随和,但在一些细节上,却要求很严格。

“比如,做完实验后,他要求我们必须把试验台上的标本收拾得干干净净。前两年住院时,他还专门把自己指导的博士生叫到病房让他返工,因为发现了论文中一处数据有问题。”

在张晓光印象里,老师的步频总是很快,身边的秘书通常是跟不上的;他中午从不休息,直到将近90岁,身体出现一些问题时,才偶尔会午休一下;他对很多事物都保持着极高的敏感度,“包括SARS、埃博拉等等,都是刚刚出现苗头时,他就已经意识到问题的严重性,马上开始布置我们做准备工作”。

在中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所党委书记武桂珍看来,曾毅的“爱好就是事业,他这一辈子都扑在这上面。就连夫人的去世也和他们从事的工作有关”。

4年前,曾毅和妻子李泽琳因为要研究一种艾滋病药物乘火车去了上海。因为火车上温度太低,两位高龄老人回来后都病倒了。这一病,竟是二人的永决。

相伴一生的妻子去世,给了曾毅莫大的打击,身体状况也大不如前,但他仍几十年如一日地回所里上班。

武桂珍反复劝他,他却说:“如果不让我工作还不如让我去死。”直到有一天,他晕倒在家中,不得不住进医院。

在陆续住院治疗的几年间,他仍然时刻惦记着实验室还在开展的EB病毒治疗性疫苗的研究进展,每次到医院探访时,只要他的意识清醒,他总要跟同事或学生们谈及实验的情况以及未完成的工作。“虽然我病了,但实际上我的脑子还和以前一样,想得最多的还是研究工作。”

如今,这个为人类病毒学事业思考了一生、奉献了一生的人永远地离开了。但就像曾毅生前所说,“学习是永远都不够的,科学研究永远不止”,他智慧和人性的光芒会永远给后人无限的启迪和力量。(本报记者魏婉笛整理)

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